Genetic Architecture of Intellectual Disability in Northern Finland

You can find the full PDF of my dissertation at this link.

Abstract

Intellectual disability (ID) is a disorder that affects approximately 1% of the global population. Defined as significantly below average intellectual functioning with a lack of adaptive skills to meet developmental standards, an understanding of the etiology is difficult due to its great heterogeneity. Despite being the most common developmental disorder, thousands of genes have been implicated in syndromic and non-syndromic ID, each of which could be considered a rare disease. Yet despite the number of genes associated with intellectual disability, most patients who are diagnosed with ID do not receive a conclusive genetic diagnosis. To help improve the diagnosis and care for patients and families with intellectual disability, we aimed to examine the genetic architecture or characteristics of genetic variation responsible for the hereditary variability of ID.

Tiivistelmä suomeksi

Älyllinen kehitysvamma vaikuttaa noin prosenttiin ihmisistä ympäri maailmaa. Älyllinen kehitysvamma tarkoittaa, että henkilöllä on huomattavasti keskimääräistä heikompi älyllinen toimintakyky ja hänellä ei ole ikäisekseen tyypillisiä sopeutumiskykyjä. Joidenkin kehitysvammaisten kohdalla tutkijat ovat löytäneet geenivariantin, joka aiheuttaa heidän oireensa. Useimmat älyllisesti kehitysvammaiset ihmiset eivät kuitenkaan koskaan saa geneettistä diagnoosia, koska mahdollisen geneettisiä syitä voi olla lukuisia, eikä kaikkia saada nykymenetelmillä tunnistetuksi.

Parantaaksemme kehitysvammaisen potilaan mahdollisuuksia saada geneettinen diagnoosi, tutkimme Pohjois-Suomessa 1096 älyllisesti kehitysvammaista diagnosoimatonta potilasta. Keskityimme Pohjois-Suomeen väestöhistorian takia. Suomi oli pienen väestöryhmän asuttama ja eristäytynyt suurimman osan historiastaan. Tämä aiheutti suhteellisen kasvun tiettyjen, rajattujen sairauksia aiheuttavien geneettisten varianttien esiintyvyydessä, joita esiintyi sattumalta alkuperäisissä perustajissa ja vähensi sellaisten geneettisten varianttien esiintyvyyttä, jotka puuttuivat perustajilta. Tämä ilmiö on korostunut pohjoisessa Suomessa, koska se asutettiin muuta Suomea myöhemmin.

Väitöskirjan ensimmäisessä osatyössä löysimme Suomalaiseen aineistoon rikastuneen ja muualla harvinaisen kehitysvammaisuuteen liittyvän variaation SMG9 geenistä. Se löytyi yhteensä viidellä potilaalla kolmessa eri perheessä. Tämä geneettinen variantti on todennäköisimmin potilaiden kaukaisilta esivanhemmilta peritty variantti, ja se aiheuttaa sairauden vain, kun se on peritty molemmilta vanhemmilta (resessiivinen periytyvyys). Toisessa osatyössä havaitsimme, että ensimmäisen osatyön kaltaiset resessiiviset variantit olivat kaiken kaikkiaan harvinaisia (2,37 % potilaista) ja että usemmilla potilailla (23,25 %) oli harvinainen variantti geenissä, jonka tiedettiin aiheuttavan kehitysvammaa, kun vain yksi kopio geenistä on häiriintynyt (dominantti periytyvyys). Näitä harvinaisia sairauteen vahvasti vaikuttavia variantteja löydettiin useammin vaikeavammaisilla potilailla, mutta myös lievästi vammaisilta henkilöiltä. Havaitsimme myös, että kehitysvammaisilla henkilöillä oli monia yleisiä geneettisiä variantteja, jotka liittyvät heikentyneeseen kognitiiviseen toimintaan ihmisillä, joilla on normaali älykkyys. Tutkimus viittaa siihen, että harvinaisten haitallisten varianttien ja yleisten varianttien vaikuttavat additiivisesti kehitysvamman riskiin ja ilmiasuun. Kolmannessa osatyössä kehitimme datan visualisointityökalun, joka tukee kahdessa ensimmäisessä osatyössä tehtyä analyysiä.

Kaiken kaikkiaan väitöskirjan tulokset osoittavat, että kehitysvammaisuuden geneettinen diagnoosi ei välttämättä koske vain yhtä geeniä, vaan voi sisältää monia erilaisia variantteja eri geeneissä. Eri geenien eri varianttien vuorovaikutuksen tai yhteisvaikutuksen parempi ymmärtäminen kehitysvammaisuuden aiheuttamisessa voi tulevaisuudessa auttaa potilaita, joilta puuttuu geneettinen diagnoosi, mutta aiheesta tarvitaan lisää tutkimusta.